ARAF
Серин/треониновая протеинкиназа A-Raf, или A-Raf, — фермент семейства MAP3K. Продукт гена ARAF[5]. A-Raf — член семейства серин/треониновых протеинкиназ Raf[6], которые участвуют в сигнальных путях MAPK.
Функции
[править | править код]Киназа A-Raf изучена значительно хуже, чем другие члены семейства Raf (Raf-1 и B-Raf). Все три киназы Raf обладают похожими свойствами и играют важную роль в сигнальных путях MAPK, однако биологические функции A-Raf слабо изучены.
A-Raf имеет несколько особенностей, которые отличают её. Эта киназа единственная из группы Raf, которая регулируется стероидными гормонами[7]. Кроме этого, A-Raf характеризуется несколькими аминокислотными заменами в отрицательно-заряженном участке, расположенным выше киназмого домена. Это может объяснять относительно низкую базальную активность фермента[8].
Так же как Raf-1 и B-Raf, A-Raf активирует киназы MEK, которые, в свою очередь, активируют ERK и, в конечном итоге, приводят к клеточному росту и делению. Все три белка Raf локализованы в цитозоле и в своём неактивном состоянии связаны с 14-3-3. В присутствии активного Ras они переходят на плазматическую мембрану[9]. A-Raf имеет самую низкую активность к белкам MEK среди белков семейства киназ Raf[10]. Таким образом, A-Raf, вероятно, имеет и другие функции не связанные с сигнальными путями MAPK или участвует в ассистировании другим киназам Raf в активации этих сигнальных путей. Кроме фосфорилирования MEK A-Raf способна также ингибировать супрессор опухоли и проапоптозную киназу MST2, которая не входит в сигнальные пути MAPK. При этом ингибируя MST2, A-Raf предотвращает апоптоз. Такая антиапоптозная активность имеется только у полноцепочечной изоформы белка A-Raf, которую обеспечивает фактор сплайсинга hnRNP H. Если экспрессия фактора hnRNP H снижена в клетке, ген ARAF подвергается альтернативному сплайсингу и предотвращает образование полноцепочечной изоформы A-RAF[11]. Часто у опухолевых клеток экспрессия hnRNP H повышена, что приводит к образованию полноцепочечной A-Raf, ингибирующей апоптоз и позволяющей опухолевым клеткам выживать.
A-Raf также связывается с пируваткиназой M2 (PKM2), не связанной с сигнальными путями MAPK. PKM2 — изоформа пируваткиназы, которая ответственна за развитие эффекта Варбурга у опухолевых клеток[12]. A-Raf повышает активность этой пируваткиназы за счёт конформационного изменения PKM2. Это конформационное изменение приводит к переходу PKM2 от малоактивной димерной формы к активной тетрамерной форме. В опухолевых клетках соотношение димерной и тетрамерной форм PKM2 определяет что происходит с глюкозой. Если PKM2 находится в димерной форме глюкоза включается в процесс синтеза таких клеточных компонентов, как нуклеиновые кислоты, аминокислоты или фосфолипиды. В присутствии полноцепочечной A-Raf фермент PKM2 находится предпочтительно в активной тетрамерной форме. Это приводит к превращению глюкозы в пируват и лактат, продуцирующих энергию для клетки. Таким образом, A-Raf вовлечён в регуляцию метаболизма и трансформацию клеток, что играет важную роль в опухолеобразовании[13].
Предложена также модель, по которой A-Raf связана с эндоцитозом. Активация рецепторных тирозаинкиназ приводит к опосредованной RAS стимуляции киназ Raf, включая A-Raf. После активации A-Raf с мембранными доменами, обогащённым фосфатидилинозитол-4.5-бифосфатом (PtdIns (4,5)P2) и может служить сигналом эндосом. Это приводит к активации ARF6 как основного регулятора эндосомного транспорта[14].
Взаимодействия
[править | править код]ARAF взаимодействует со следующими клеточными белками:
Литература
[править | править код]- Belanger B. F., Williams W. J., Yin T. C. A flexible renewal process simulator for neural spike trains (англ.) // IEEE Trans Biomed Eng : journal. — 1976. — Vol. 23, no. 3. — P. 262—266. — doi:10.1109/TBME.1976.324641. — PMID 1262038.
- Popescu N. C., Mark G. E. Localization of the pKs gene, a raf related sequence on human chromosomes X and 7 (англ.) // Oncogene[англ.] : journal. — 1989. — Vol. 4, no. 4. — P. 517—519. — PMID 2717185.
- Beck T. W., Huleihel M., Gunnell M., Bonner T. I., Rapp U. R. The complete coding sequence of the human A-raf-1 oncogene and transforming activity of a human A-raf carrying retrovirus (англ.) // Nucleic Acids Res.[англ.] : journal. — 1987. — Vol. 15, no. 2. — P. 595—609. — doi:10.1093/nar/15.2.595. — PMID 3029685. — PMC 340454.
- Papin C., Eychène A., Brunet A., Pagès G., Pouysségur J., Calothy G., Barnier J. V. B-Raf protein isoforms interact with and phosphorylate Mek-1 on serine residues 218 and 222 (англ.) // Oncogene[англ.] : journal. — 1995. — Vol. 10, no. 8. — P. 1647—1651. — PMID 7731720.
- Lee J. E., Beck T. W., Brennscheidt U., DeGennaro L. J., Rapp U. R. The complete sequence and promoter activity of the human A-raf-1 gene (ARAF1) (англ.) // Genomics : journal. — 1994. — Vol. 20, no. 1. — P. 43—55. — doi:10.1006/geno.1994.1125. — PMID 8020955.
- Alessi D. R., Saito Y., Campbell D. G., Cohen P., Sithanandam G., Rapp U., Ashworth A., Marshall C. J., Cowley S. Identification of the sites in MAP kinase kinase-1 phosphorylated by p74raf-1 (англ.) // EMBO J.[англ.] : journal. — 1994. — Vol. 13, no. 7. — P. 1610—1619. — doi:10.1002/j.1460-2075.1994.tb06424.x. — PMID 8157000. — PMC 394991.
- Gardner A. M., Vaillancourt R. R., Johnson G. L. Activation of mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase by G protein and tyrosine kinase oncoproteins (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1993. — Vol. 268, no. 24. — P. 17896—17901. — PMID 8394352.
- Andersson B., Wentland M. A., Ricafrente J. Y., Liu W., Gibbs R. A. A "double adaptor" method for improved shotgun library construction (англ.) // Anal. Biochem.[англ.] : journal. — 1996. — Vol. 236, no. 1. — P. 107—113. — doi:10.1006/abio.1996.0138. — PMID 8619474.
- Wu X., Noh S. J., Zhou G., Dixon J. E., Guan K. L. Selective activation of MEK1 but not MEK2 by A-Raf from epidermal growth factor-stimulated Hela cells (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1996. — Vol. 271, no. 6. — P. 3265—3271. — doi:10.1074/jbc.271.6.3265. — PMID 8621729.
- Boldyreff B., Issinger O. G. A-Raf kinase is a new interacting partner of protein kinase CK2 beta subunit (англ.) // FEBS Lett.[англ.] : journal. — 1997. — Vol. 403, no. 2. — P. 197—199. — doi:10.1016/S0014-5793(97)00010-0. — PMID 9042965.
- Yu W., Andersson B., Worley K. C., Muzny D. M., Ding Y., Liu W., Ricafrente J. Y., Wentland M. A., Lennon G., Gibbs R. A. Large-scale concatenation cDNA sequencing (англ.) // Genome Res.[англ.] : journal. — 1997. — Vol. 7, no. 4. — P. 353—358. — doi:10.1101/gr.7.4.353. — PMID 9110174. — PMC 139146.
- Yuryev A., Ono M., Goff S. A., Macaluso F., Wennogle L. P. Isoform-specific localization of A-RAF in mitochondria (англ.) // Mol. Cell. Biol.[англ.] : journal. — 2000. — Vol. 20, no. 13. — P. 4870—4878. — doi:10.1128/MCB.20.13.4870-4878.2000. — PMID 10848612. — PMC 85938.
- King T. R., Fang Y., Mahon E. S., Anderson D. H. Using a phage display library to identify basic residues in A-Raf required to mediate binding to the Src homology 2 domains of the p85 subunit of phosphatidylinositol 3'-kinase (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2000. — Vol. 275, no. 46. — P. 36450—36456. — doi:10.1074/jbc.M004720200. — PMID 10967104.
- Fang Y., Johnson L. M., Mahon E. S., Anderson D. H. Two phosphorylation-independent sites on the p85 SH2 domains bind A-Raf kinase (англ.) // Biochem. Biophys. Res. Commun.[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 290, no. 4. — P. 1267—1274. — doi:10.1006/bbrc.2002.6347. — PMID 11812000.
- Yin X. L., Chen S., Yan J., Hu Y., Gu J. X. Identification of interaction between MEK2 and A-Raf-1 (англ.) // Biochim. Biophys. Acta[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 1589, no. 1. — P. 71—6. — doi:10.1016/S0167-4889(01)00188-4. — PMID 11909642.
- Yin X. L., Chen S., Gu J. X. Identification of TH1 as an interaction partner of A-Raf kinase (англ.) // Mol. Cell. Biochem.[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 231, no. 1—2. — P. 69—74. — doi:10.1023/A:1014437024129. — PMID 11952167.
- Yuryev A., Wennogle L. P. Novel raf kinase protein-protein interactions found by an exhaustive yeast two-hybrid analysis (англ.) // Genomics : journal. — 2003. — Vol. 81, no. 2. — P. 112—125. — doi:10.1016/S0888-7543(02)00008-3. — PMID 12620389.
- Liu W., Shen X., Yang Y., Yin X., Xie J., Yan J., Jiang J., Liu W., Wang H., Sun M., Zheng Y., Gu J. Trihydrophobin 1 is a new negative regulator of A-Raf kinase (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2004. — Vol. 279, no. 11. — P. 10167—10175. — doi:10.1074/jbc.M307994200. — PMID 14684750.
Примечания
[править | править код]- ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000078061 - Ensembl, May 2017
- ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000001127 - Ensembl, May 2017
- ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Entrez Gene: ARAF V-raf murine sarcoma 3611 viral oncogene homolog.
- ↑ Mark G. E., Seeley T. W., Shows T. B., Mountz J. D. Pks, a raf-related sequence in humans (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1986. — September (vol. 83, no. 17). — P. 6312—6316. — doi:10.1073/pnas.83.17.6312. — PMID 3529082. — PMC 386493.
- ↑ Lee, J. E.; Beck, T. W.; Wojnowski, L.; Rapp, U. R. Regulation of A-raf expression (англ.) // Oncogene[англ.]. — 1996. — 18 April (vol. 12, no. 8). — P. 1669—1677. — ISSN 0950-9232. — PMID 8622887.
- ↑ Baljuls, Angela; Mueller, Thomas; Drexler, Hannes C. A.; Hekman, Mirko; Rapp, Ulf R. Unique N-region determines low basal activity and limited inducibility of A-RAF kinase: the role of N-region in the evolutionary divergence of RAF kinase function in vertebrates (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — 2007. — 7 September (vol. 282, no. 36). — P. 26575—26590. — ISSN 0021-9258. — doi:10.1074/jbc.M702429200. — PMID 17613527.
- ↑ Mercer, Kathryn; Giblett, Susan; Oakden, Anthony; Brown, Jane; Marais, Richard; Pritchard, Catrin. A-Raf and Raf-1 work together to influence transient ERK phosphorylation and Gl/S cell cycle progression (англ.) // Oncogene[англ.] : journal. — 2005. — 25 April (vol. 24, no. 33). — P. 5207—5217. — ISSN 0950-9232. — doi:10.1038/sj.onc.1208707. — PMID 15856007.
- ↑ Matallanas, David; Birtwistle, Marc; Romano, David; Zebisch, Armin; Rauch, Jens; Kriegsheim, Alexander von; Kolch, Walter. Raf Family Kinases Old Dogs Have Learned New Tricks (англ.) // Genes & Cancer : journal. — 2011. — 1 March (vol. 2, no. 3). — P. 232—260. — ISSN 1947-6019. — doi:10.1177/1947601911407323. — PMID 21779496. — PMC 3128629.
- ↑ Rauch, Jens; O'Neill, Eric; Mack, Brigitte; Matthias, Christoph; Munz, Markus; Kolch, Walter; Gires, Olivier. Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein H Blocks MST2-Mediated Apoptosis in Cancer Cells by Regulating a-raf Transcription (англ.) // Cancer Research[англ.] : journal. — American Association for Cancer Research[англ.], 2010. — 15 February (vol. 70, no. 4). — P. 1679—1688. — ISSN 0008-5472. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-2740. — PMID 20145135. — PMC 2880479. Архивировано 18 февраля 2020 года.
- ↑ Christofk, Heather R.; Vander Heiden, Matthew G.; Harris, Marian H.; Ramanathan, Arvind; Gerszten, Robert E.; Wei, Ru; Fleming, Mark D.; Schreiber, Stuart L.; Cantley, Lewis C. The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth (англ.) // Nature : journal. — 2008. — 13 March (vol. 452, no. 7184). — P. 230—233. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/nature06734. — PMID 18337823.
- ↑ Mazurek, Sybille; Drexler, Hannes C. A.; Troppmair, Jakob; Eigenbrodt, Erich; Rapp, Ulf R. Regulation of Pyruvate Kinase Type M2 by A-Raf: A Possible Glycolytic Stop or Go Mechanism (англ.) // Anticancer Research[англ.] : journal. — 2007. — 1 November (vol. 27, no. 6B). — P. 3963—3971. — ISSN 0250-7005. — PMID 18225557. Архивировано 18 февраля 2020 года.
- ↑ Nekhoroshkova, Elena; Albert, Stefan; Becker, Matthias; Rapp, Ulf R. A-RAF Kinase Functions in ARF6 Regulated Endocytic Membrane Traffic (англ.) // PLoS ONE : journal. — 2009. — 27 February (vol. 4, no. 2). — P. e4647. — ISSN 1932-6203. — doi:10.1371/journal.pone.0004647. — PMID 19247477. — PMC 2645234.
- ↑ 1 2 3 4 Yuryev A., Wennogle L. P. Novel raf kinase protein-protein interactions found by an exhaustive yeast two-hybrid analysis (англ.) // Genomics : journal. — 2003. — February (vol. 81, no. 2). — P. 112—125. — doi:10.1016/S0888-7543(02)00008-3. — PMID 12620389.
- ↑ Yin X. L., Chen S., Yan J., Hu Y., Gu J. X. Identification of interaction between MEK2 and A-Raf-1 (англ.) // Biochim. Biophys. Acta[англ.] : journal. — 2002. — February (vol. 1589, no. 1). — P. 71—6. — doi:10.1016/S0167-4889(01)00188-4. — PMID 11909642.
- ↑ 1 2 3 Yuryev A., Ono M., Goff S. A., Macaluso F., Wennogle L. P. Isoform-Specific Localization of A-RAF in Mitochondria (англ.) // Mol. Cell. Biol.[англ.] : journal. — 2000. — July (vol. 20, no. 13). — P. 4870—4878. — doi:10.1128/MCB.20.13.4870-4878.2000. — PMID 10848612. — PMC 85938.
- ↑ Yin X. L., Chen S., Gu J. X. Identification of TH1 as an interaction partner of A-Raf kinase (англ.) // Mol. Cell. Biochem.[англ.] : journal. — 2002. — February (vol. 231, no. 1—2). — P. 69—74. — doi:10.1023/A:1014437024129. — PMID 11952167.
Ссылки
[править | править код]| Активация | |
|---|---|
| MAP киназа киназа киназы (MAP3K или MKKK) | |
| MAP киназа киназы (MAP2K или MKK) | |
| MAP киназы (MAPK) | |
| Фосфатазы | |
