Эпирубицин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эпирубицин
Epirubicinum
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК (8S-цис)-10-(3-амино-2,3,6-тридезокси-альфа-L-арабиногексо-пиранозил)окси-7,8,9,10-тетра-гидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксилацетил)-1-метокси-5,12-нафтацендион
(также в виде гидрохлорида)[1]
Брутто-формула C27H29NO11
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Классификация
Фармакол. группа Противоопухолевые антибиотики[2]
АТХ
Лекарственные формы
лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения во флаконах по 10 и 50 мг
Другие названия
Эпирубицин, Фарморубицин быстрорастворимый
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Эпирубицин — один из антрациклиновых антибиотиков, цитостатический препарат. Аналог доксорубицина, отличается от последнего только стерическим положением гидроксильной группы при С-4'. Обладает противоопухолевой активностью, применяется в химиотерапии рака. Менее токсичен, чем доксорубицин. Производится полусинтетически, исходя из даунорубицина или некоторых его производных. Молекула эпирубицина состоит из тетрациклического антрахиноидного агликона доксорубицинона, соединенного гликозидной связью с аминосахаром акозамином. Синоним: эпидоксорубицин.

С 2012 года эпирубицин включён в Перечень ЖНВЛП.

Фармакологическое действие

[править | править код]

Быстро проникает в клетки, локализуется преимущественно в ядре. Механизм действия обусловлен способностью эпирубицина образовывать комплекс с ДНК путём интеркаляции между основными нуклеотидными парами, что приводит к нарушению синтеза ДНК, РНК и белков. Интеркаляция в ДНК является пусковым механизмом расщепления ДНК под действием топоизомеразы II, приводя к серьёзным нарушениям в третичной структуре ДНК. Эпирубицин (как и доксорубицин) может быть вовлечен в реакции окисления/восстановления с образованием высокоактивных и высокотоксичных свободных радикалов.

Фармакокинетика

[править | править код]

Распределение

[править | править код]

После в/в введения эпирубицин быстро распределяется в тканях организма; не проникает через ГЭБ в определяемых количествах.

Метаболизм

[править | править код]

Эпирубицин интенсивно биотрансформируется в печени. Основными установленными метаболитами являются эпирубицинол, который обладает определенной степенью противоопухолевой активности, а также глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола. 4'-0- глюкуронирование отличает эпирубицин от доксорубицина и может обуславливать его меньшую токсичность.

После в/в введения препарата (в дозе 60-150 мг/м2) пациентам с нормальной функцией печени и почек уровни эпирубицина снижаются три-экспоненциальным образом с медленной конечной фазой длительностью 30-40 ч. T1/2 эпирубицинола соответствует таковому у эпирубицина. Эпирубицин выводится главным образом через печень: около 38 % введенной дозы обнаруживается в течение 24 ч в желчи в форме эпирубицина (19 %), эпирубицинола и других метаболитов. 9-12 % дозы выводится с мочой (как в виде метаболитов, так и в неизмененном виде). Через 72 ч приблизительно 43 % введенной дозы определяется в желчи и приблизительно 16 % в моче.

  – переходно-клеточный рак мочевого пузыря;
  – рак молочной железы;
  – рак желудка и пищевода;
  – рак головы и шеи;
  – первичный гепатоцеллюлярный рак;
  – острый лейкоз;
  – немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого;
  – неходжкинская лимфома;
  – болезнь Ходжкина;
  – множественная миелома;
  – рак яичников;
  – рак поджелудочной железы;
  – рак предстательной железы;
  – рак прямой кишки;
  – саркома мягких тканей;
  – остеосаркома.

Режим дозирования

[править | править код]

Препарат применяют как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. Режим дозирования устанавливают индивидуально. При в/в введении в качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м2 каждые 3-4 недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений, в течение 2-3 дней подряд. Если препарат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, рекомендуемая доза на цикл должна быть соответственно снижена. В отдельных случаях препарат может использоваться в более высоких дозах 90-120 мг/м2 однократно с интервалом в 3-4 недели. Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (особенно гематологической и со стороны ЖКТ). Пациентам с нарушениями функции почек и уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг/дл следует применять препарат в сниженных дозах. Пациентам с нарушениями функции печени дозу препарата устанавливают индивидуально. Если концентрация билирубина в сыворотке составляет 1.2-3 мг/дл или значение АСТ в 2-4 раза превышает верхний предел нормы, вводимая доза препарата должна быть снижена на 50 %. Если концентрация билирубина в сыворотке более 3 мг/дл или значение АСТ превышает норму более, чем в 4 раза, дозу снижают на 75 % от рекомендованной. Пациентам, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также с опухолевой инфильтрацией костного мозга, рекомендуют назначать препарат в более низких дозах или увеличивать интервал между циклами. У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии возможно применение стандартных доз и режимов. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Фарморубицин быстрорастворимый рекомендуют вводить через трубку системы для в/в инфузии во время капельного введения 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 мин, в зависимости от дозы препарата и объёма инфузионного раствора. Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуют проводить 8 еженедельных инстилляций препарата в мочевой пузырь в дозе 50 мг (растворенных в 25-50 мл физиологического раствора). При появлении симптомов местного токсического действия (химический цистит, проявляющийся дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу следует снизить до 30 мг. При лечении рака мочевого пузыря in-situ, в зависимости от индивидуальной переносимости, доза препарата может быть увеличена до 80 мг. Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей рекомендуют выполнять 4 еженедельные инстилляции по 50 мг с последующим проведением 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе. Фарморубицин быстрорастворимый следует инстиллировать через катетер и оставлять внутри пузыря на 1 ч. Во время инстилляции пациент должен переворачиваться, чтобы обеспечить равномерное воздействие раствора на слизистую оболочку мочевого пузыря. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациента следует предупредить о необходимости воздерживаться от питья в течение 12 ч перед инстилляцией. По окончании процедуры инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (в том числе при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями). При гепатоцеллюлярном раке для обеспечения интенсивного местного воздействия и одновременного уменьшения общего токсического действия Фарморубицин быстрорастворимый может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м2 c интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозах 40-60 мг/м2 с интервалом в 4 недели.

Побочное действие

[править | править код]

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения (обычно носит транзиторный характер, достигая самого низкого уровня через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается к 21 дню), тромбоцитопения, анемия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявления ранней (острой) кардиотоксичности — синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения сегмента ST и зубца T), возможно тахиаритмии (желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия), брадикардия, AV блокада, блокада ножек пучка Гиса (эти явления не всегда являются прогностическим фактором последующего развития отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми и обычно не требует отмены терапии препаратом). К проявлениям поздней (отсроченной) кардиотоксичности относятся снижение фракции выброса левого желудочка и/или развитие симптомов застойной сердечной недостаточности, таких как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигоурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Возможны перикардит, миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни застойная сердечная недостаточность, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата. В отдельных случаях возможны тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом). Со стороны пищеварительной системы: анорексия, стоматит, тошнота, рвота, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из ЖКТ, колит, диарея; повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови. Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения препарата; возможно появление гиперурикемии. Со стороны органа зрения: конъюнктивит, кератит. Со стороны эндокринной системы: аменорея (обычно по окончании лечения овуляция восстанавливается, но возможно развитие преждевременной менопаузы); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня, это может произойти через несколько лет после окончания лечения); приливы жара к лицу. Дерматологические реакции: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность ранее подвергшейся облучению кожи. Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, анафилактические реакции, острый лимфолейкоз, миелолейкоз. Местные реакции: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую проводилась инфузия; затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит; флебосклероз, особенно при повторном введении в небольшую вену — склерозирование; при экстравазации — болезненность, целлюлит, некроз окружающих тканей. Побочные явления, возможные при внутриартериальном введении: в дополнение к системной токсичности — язва желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

Противопоказания

[править | править код]
  – беременность;
  – лактация (грудное вскармливание);
  – повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим антрациклинам или антрацендионам.

Для в/в введения

  – выраженная миелосупрессия;
  – выраженные нарушения функции печени;
  – тяжелая сердечная недостаточность;
  – аритмии;
  – недавно перенесенный инфаркт миокарда.
  – предшествующая терапия кумулятивными дозами антрациклинов или антрацендионов.

Для введения в мочевой пузырь

  – инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;
  – инфекции мочевыводящих путей;
  – воспаление мочевого пузыря.

Беременность и лактация

[править | править код]

Препарат противопоказан к применению при беременности. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. В период применения Фарморубицина быстрорастворимого женщинам детородного возраста следует пользоваться надежными методами контрацепции.

Особые указания

[править | править код]

Фарморубицин быстрорастворимый следует вводить только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт проведения противоопухолевой терапии. Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии Фармарубицином проводить регулярный мониторинг его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным ЭхоКГ или многоканальной радиоизотопной ангиографии (МКРА), а также ЭКГ-мониторирование. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности применение препарата немедленно прекращают. Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер и обычно не является показанием к отмене препарата. Поздняя (отсроченная) токсичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы, в связи с чем кумулятивную дозу Фарморубицина (900—1000 мг/м2) можно превышать только в исключительных случаях. К факторам риска кардиотоксичности относятся: заболевания сердечно-сосудистой системы (в том числе скрытые формы), курс лучевой терапии области средостения (проводимое в настоящий момент или предшествующее), терапия антрациклинами или антраценедионами в анамнезе, одновременное назначение других лекарственных средств с отрицательным инотропным действием. Кардиотоксические проявления, как правило, развиваются на фоне терапии или в течение 2 месяцев после её окончания, однако в некоторых случаях могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии). Во время проведения каждого цикла терапии (особенно при применении препарата в высоких дозах) необходимо проводить оценку гематологических показателей (число лейкоцитов, тромбоцитов, содержание гемоглобина) и печеночных функциональных тестов. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить введение препарата в другую вену. При необходимости проводят местную симптоматическую терапию (в том числе пакеты со льдом). Фарморубицин быстрорастворимый может вызвать гиперурикемию в результате быстрого лизиса опухолевых клеток, в связи с чем пациентам во время терапии необходимо определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Для снижения риска развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли, и предотвращения гиперурикемии следует обеспечить адекватную гидратацию пациента, коррекцию кислотно-щелочного равновесия (ощелачивание) и профилактическое назначение аллопуринола. Мужчины, получающие Фарморубицин быстрорастворимый, должны применять надежные методы контрацепции. Персоналу, работающему с препаратом, следует пользоваться защитными перчатками. При случайном попадании порошка или раствора на кожу или слизистые оболочки требуется немедленное промывание водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, при попадании в глаза необходимо промыть глаз большим количеством воды в течение 15 мин. При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуют обрабатывать разбавленным раствором гипохлорита натрия (с содержанием хлора 1 %).

Передозировка

[править | править код]

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические проявления со стороны ЖКТ (мукозит), острые осложнения со стороны сердца. Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот к эпирубицину неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

[править | править код]

При совместном применении Фарморубицин быстрорастворимый усиливает токсическое действие других противоопухолевых лекарственных средств, особенно миелотоксический эффект и действие на ЖКТ. При одновременном применении Фарморубицина быстрорастворимого с другими потенциально кардиотоксическими препаратами или лекарствами, действующими на сердце, возрастает вероятность развития кардиотоксического эффекта (необходимо мониторировать состояние сердечной деятельности в течение всего периода лечения). При совместном применении циметидин увеличивает период полувыведения эпирубицина (такая комбинация не рекомендуется).

Фармацевтическое взаимодействие

[править | править код]

Фарморубицин не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Не допускается контакт Фарморубицина с растворами, имеющими щелочную реакцию, так как это может привести к гидролизу эпирубицина. Фарморубицин быстрорастворимый не следует смешивать с гепарином из-за их химической несовместимости, вследствие которой образуется осадок.

Условия и сроки хранения

[править | править код]

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при комнатной температуре (от 15° до 25 °C). Срок годности — 4 года. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.

Примечания

[править | править код]
  1. Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Эпирубицин, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС», «Показывать лекформы». Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (27 марта 2008). — Типовая клинико-фармакологическая статья является подзаконным актом и не охраняется авторским правом согласно части четвёртой Гражданского кодекса Российской Федерации №230-ФЗ от 18 декабря 2006 года. Дата обращения: 31 мая 2008. Архивировано из оригинала 5 мая 2008 года.
  2. Эпирубицин. Реестр лекарственных средств. РеЛеС.ру (10 февраля 2004). Дата обращения: 6 июня 2008. Архивировано из оригинала 6 марта 2016 года.